Intervento sul metabolismo del glucosio: una nuova classe di farmaci contro il cancro del fegato

Il carcinoma epatocellulare è una delle neoplasie più altamente letali al mondo e rappresenta la terza causa più comune di mortalità per tumore.

Negli Stati Uniti, l’incidenza di carcinoma epatocellulare è in aumento, secondaria ad un concomitante aumento dell’epatite C; negli ultimi due decenni l’incidenza di carcinoma epatocellulare correlato a infezione da virus dell’epatite C ( HCV ) è triplicata.

La sopravvivenza globale rimane scarsa inferiore a 9 mesi e dipende in gran parte dalla fase della malattia; i pazienti con malattia in stadio intermedio hanno una migliore aspettativa di sopravvivenza a 3 anni rispetto ai pazienti con malattia in stadio avanzato ( 50% vs 8%, rispettivamente ).

Inoltre, la maggior parte dei pazienti vengono diagnosticati in fase avanzata della malattia a causa della sua natura asintomatica, così come a causa della mancanza di un marcatore precoce di rilevamento per carcinoma epatocellulare.

Nonostante i recenti progressi nelle strategie terapeutiche, trattare il carcinoma epatocellulare rimane un compito arduo a causa della sua natura aggressiva, più specificamente per il rischio di invasione locale, diffusione metastatica e alto tasso di recidiva dopo terapia curativa, come pure a causa del fatto che il carcinoma epatocellulare è in gran parte refrattario alla chemioterapia sistemica.

Così, è strettamente necessaria una strategia terapeutica efficace diretta alle vie specifiche o correlate del carcinoma epatocellulare. Inoltre, poiché il carcinoma epatocellulare si verifica in genere nel contesto di malattie epatiche di base ( cirrosi ), i potenziali nuovi farmaci candidati dovranno esibire anche un profilo di tossicità estremamente favorevole.

Metabolismo del tumore

Nei tumori, uno dei fenotipi esibiti più importanti è l’up-regolazione della principale via di produzione di energia, la glicolisi. Questo fenotipo glicolitico tumore-specifico alterato, scoperto da Otto Warburg decenni fa, gioca un ruolo cruciale in diversi processi di biosintesi che facilitano la crescita ininterrotta del tumore ed è un indispensabile evento metabolico critico per la crescita sostenuta e l’invasione dei tumori.

Data l’inefficienza della glicolisi rispetto alla fosforilazione ossidativa ( 2 molecole di ATP versus 36 molecole di ATP prodotte per molecola di glucosio, rispettivamente ), ci si potrebbe chiedere perché le cellule tumorali preferiscono la glicolisi.

La ragione principale di questa preferenza è che le cellule tumorali sono in grado di generare ATP attraverso la glicolisi a un ritmo molto più veloce rispetto alla fosforilazione ossidativa per soddisfare le richieste energetiche di una crescita maligna aggressiva.

L’aumentato metabolismo del glucosio tramite glicolisi fornisce alle cellule tumorali i substrati essenziali per la rapida proliferazione, il ribosio per la sintesi degli acidi nucleici e il piruvato per l’assemblaggio delle membrane cellulari.

Inoltre, un’abbondante offerta di glucosio facilita anche il metabolismo del glucosio attraverso la via dei pentoso fosfati ( PPP ), coinvolta in diversi processi di biosintesi, così come la difesa cellulare ( antiossidanti ) nei confronti delle specie reattive dell’ossigeno ( ROS ).

E’ ben noto che le cellule di epatocarcinoma mostrano un alto tasso glicolitico di altri tumori maligni aggressivi attraverso l’espressione differenziale di enzimi coinvolti nella prima fase del metabolismo del glucosio.

Infatti, mentre le cellule normali del fegato si affidano alla glucochinasi ( esochinasi di tipo IV ) per catalizzare il primo passo della glicolisi, le cellule di carcinoma epatocellulare up-regolano decisamente l’espressione di un’isoforma diversa, in particolare esochinasi di tipo II ( HK II ), mentre sostanzialmente down-regolano la glucochinasi . Allo stesso modo, altri enzimi glicolitici come la gliceraldeide-3-fosfato deidrogenasi ( GAPDH ), LDH, e altri sono up-regolati durante la trasformazione maligna del carcinoma epatocellulare.

La disparità nel tasso glicolitico tra le cellule tumorali e le cellule normali con un conseguente aumento della domanda per il glucosio nelle cellule tumorali è già stata utilizzata dal punto di vista diagnostico mediante tomografia a emissione di positroni ( PET ) per l’imaging del tumore con l’analogo del glucosio Fluorodeossiglucosio ( FDG ), ma non è mai stata sfruttata come un potenziale bersaglio terapeutico.

In realtà, poiché questo risultato è così onnipresente nel cancro, è considerato una firma biochimica delle cellule tumorali.

Questo è il motivo per cui il metabolismo tumorale è stato giustamente descritto come il tallone d’Achille del cancro, indicandolo come un possibile bersaglio terapeutico. Poiché le cellule maligne diventano dipendenti dalla glicolisi e dipendenti da questa via per generare ATP, l’inibizione della glicolisi ridurrebbe in modo sensibile la produzione di ATP nelle cellule tumorali e quindi ucciderebbe preferenzialmente le cellule tumorali risparmiando le cellule sane circostanti.

Avere come obiettivo la glicolisi per il trattamento del cancro dovrebbe quindi rappresentare una nuova promettente strategia terapeutica.

Metabolismo del tumore come obiettivo

Una nuova classe di farmaci antitumorali ha rinnovato l’interesse della ricerca sul metabolismo tumorale combinato con una crescente comprensione dei meccanismi molecolari coinvolti nella regolazione della glicolisi del tumore e ha contribuito allo sviluppo di agenti diretti alla glicolisi.

Anche se alcuni di questi agenti sono stati valutati in modelli tumorali preclinici per il loro potenziale terapeutico, la maggior parte non ha funzionato in clinica a causa della mancanza di efficacia e/o per il manifestarsi di tossicità significativa.

Recentemente, tuttavia, un bloccante metabolico, 3-Bromopiruvato ( 3-BrPA ), un analogo alogenato dell’acido piruvico, ha guadagnato una notevole attenzione per i suoi notevoli effetti antitumorali e il suo basso profilo di tossicità.

L’aggiunta dell’alogeno bromina all’acido monocarbossilico, piruvato, si traduce in proprietà alchilanti del composto. Come risultato, 3-BrPA si lega al suo bersaglio formando un legame chimico irreversibile.
I test in vitro contro le cellule del carcinoma epatocellulare umano hanno dimostrato che 3-BrPA inibisce la glicolisi e blocca la produzione di ATP, provocando apoptosi in modo dose-dipendente.

Ulteriori indagini con 3-BrPA radiomarcato hanno identificato l’enzima glicolitico, GAPDH, come l’obiettivo primario intracellulare di questo agente.
Il legame di 3-BrPA con GAPDH ha causato l’inibizione dell’attività dell’enzima e, di conseguenza, la produzione glicolitica di ATP che ha portato alla morte delle cellule per apoptosi.

Le procedure guidate da tecniche di imaging, soprattutto terapie intra-arteriose, svolgono un ruolo chiave nel trattamento dei pazienti con cancro al fegato.
Il vantaggio di approcci locoregionali è che forniscono non solo l’accesso al centro del tumore, ma anche al bordo.
Inoltre, all’interno del tumore possono essere raggiunte concentrazioni di farmaco molto maggiori, riducendo al minimo l’esposizione sistemica.

Come risultato, la somministrazione intra-arteriosa di 3-BrPA è stata testata in vari modelli animali di cancro al fegato. I risultati sono stati estremamente incoraggianti dato che i tumori sono stati sradicati con successo, nella maggior parte dei casi, prolungando la sopravvivenza in modo significativo.

Alcuni animali sono stati addirittura curati, nonostante il fatto che questi tumori siano estremamente aggressivi.
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