PROBIOTICI

Giovanna Blandino – Ilaria Milazzo

Riassunto

Un corretto equilibrio del microbiota intestinale può essere favorito da prebiotici (carboidrati non assorbibili ma fermentabili in grado di stimolare nel colon la crescita di batteri endogeni quali Bifidobacterium e Lactobacillus e da probiotici (definiti come integratori alimentari a base di microrganismi vivi e vitali con effetti favorevoli sulla salute dell’ospite). I microrganismi utilizzati come probiotici includono diverse specie appartenenti al genere Lactobacillus e Bifidobacterium, ma anche S. thermophilus ed altre specie appartenenti ai generi Propionibacterium sp. ed Enterococcus sp. Il successo della terapia con prebiotici e probiotici si manifesta pienamente nel ripristino dell’equilibrio tra le specie del microbiota intestinale; inoltre, i probiotici presentano un razionale terapeutico o di profilassi in alcune patologie quali per es. diarrea acuta da Rotavirus, diarrea del viaggiatore, dismicrobismo da antibiotici. L’apparato digerente rappresenta l’habitat di una comunità microbica rappresentata da più di 400 specie diverse di batteri, funghi e protozoi. Il microbiota intestinale ha una grande influenza sulle funzioni dell’ospite. Infatti, interviene sulle funzioni metaboliche dell’ospite (fra cui la conversione di carboidrati non assorbibili, la sintesi di vitamine, l’assorbimento di acidi biliari) ed è in grado di influenzare il tessuto linfoide associato all’intestino e, quindi, l’idoneo sviluppo del sistema immune mucosale. Inoltre, un corretto equilibrio tra le specie microbiche colonizzanti l’intestino permette di proteggere l’ospite nei confronti di microrganismi patogeni mediante meccanismi di competizione per le sostanze nutritive e d i siti di adesione, e grazie alla produzione di sostanze antimicrobiche. Il mantenimento di un corretto equilibrio del microbiota intestinale può essere aiutato favorendo i microrganismi già presenti e cioè mediante una strategia prebiotica. Il termine “prebiotico” fu coniato per la prima volta nel 1995 ed è riferito a carboidrati non assorbibili ma fermentabili in grado di stimolare selettivamente la crescita nel colon di gruppi di batteri endogeni quali Bifidobacterium, Lactobacillus ed Eubacterium e, probabilmente, inibire Clostridium e Bacteroides. Questa fermentazione porta alla sintesi di acidi grassi a catena corta (acetato, butirrato e propionato) che promuovono l’assorbimento di Ca, Mg, Fe ma soprattutto intervengono nel metabolismo dell’ospite. Le ricerche sulle sostanze prebiotiche hanno coinvolto soprattutto oligosaccaridi quali fructo-oligosaccaridi e galacto-oligosaccaridi. Altre ricerche hanno interessato l’inulina, un polisaccaride di riserva a basso valore energetico (contenuto in numerose piante diffuse in tutto il mondo). Effetti collaterali possono essere un’eccessiva fermentazione (crampi addominali, diarrea) oppure possono essere correlati al loro potenziale osmotico. A dosi alte si possono avere anche fenomeni di intolleranza. I disaccaridi sono utilizzati soprattutto come integratori alimentari e stimolano soltanto la crescita di lattobacilli. Effetti probiotici potrebbero avere anche altri oligosaccaridi (mannosio, maltosio, gluco-oligosaccaride). Per i prebiotici gli effetti confermati sono: – modulazione del microbiota intestinale attraverso la stimolazione selettiva dei batteri ad attività probiotica. – aumento degli acidi grassi a catena corta ottenuti dalla fermentazione dei prebiotici e che influenzano positivamente il metabolismo dell’ospite. Fra gli effetti postulati ma da confermare vi è anche la prevenzione delle infezioni intestinali e del cancro al colon. Per mantenere l’equilibrio dell’ecosistema intestinale la strategia più frequentemente utilizzata è però quella probiotica. Il razionale terapeutico dei probiotici si basa sulla geniale intuizione del premio Nobel Metchnikoff che all’inizio del secolo postulava che il consumo di prodotti a base di batteri lattici vivi potesse spiegare la longevità di alcuni pastori caucasici. Promosse quindi l’uso di latte fermentato contenente un ceppo da lui chiamato Bacillus bulgaricus (ora Lactobacillus helveticus ATCC 521). Il termine probiotico comparve per la prima volta nel 1965 in un articolo pubblicato su Science dove Stillwell usò questo termine (che etimologicamente è un antonimo di antibiotico) riferendolo a sostanze batteriche in grado di stimolare la crescita di altri microrganismi intestinali. Una più corretta definizione fu data da Fuller nel 1989: “Un probiotico è un integratore alimentare a base di microrganismi vivi e vitali che producono favorevoli effetti sull’organismo animale, migliorandone l’equilibrio microbico intestinale”. Questa definizione fu ulteriormente allargata nel 1992 quando fu chiaro che i probiotici potevano avere un effetto benefico sulla salute non solo agendo sul tratto gastroenterico ma anche in altri distretti. Inoltre è necessario che siano ingeriti in una carica >1010 CFU/die per raggiungere un numero sufficiente nel tratto gastroenterico (106 CFU/g come peso secco, nel piccolo intestino, e 108 CFU/g nel colon). I probiotici possono essere somministrati insieme ai prebiotici (strategia simbiotica). Il prebiotico in questo caso favorisce selettivamente la crescita e la proliferazione del probiotico associato che adatta il suo metabolismo ad un substrato somministrato simultaneamente. Probiotico è comunque un termine generico che copre un’ampia varietà di differenti prodotti sia alimentari (yogurt e prodotti lattiero-caseari) che farmaceutici (generalmente a base di microrganismi liofilizzati). Inoltre, i probiotici possono contenere da una specie a diverse. Fino ad oggi non esiste un elenco ufficialmente riconosciuto dei microrganismi da considerare probiotici. I microrganismi più frequentemente utilizzati come probiotici includono diverse specie appartenenti al genere Lactobacillus e Bifidobacterium. (Tabella 1) Fra i più studiati L. acidophilus, L. casei, L. rhamnosus, L. johnsonii. L. bulgaricus è utilizzato come starter di prodotti lattiero-caseari ma non è in grado di colonizzare l’intestino (inoltre è sensibile agli acidi biliari). Le altre specie microbiche utilizzate nei prodotti probiotici sono elencate nella Tabella 1. Diversi prodotti probiotici contengono spore di diverse specie generalmente appartenenti al genere Bacillus (soprattutto B. subtilis e B. clausii). Bacillus sp., S. cerevisiae, S. thermophilus non appartengono alla componente microbica intestinale. Il punto cruciale di un prodotto probiotico è verificare il reale beneficio sulla salute. L’effetto favorevole di un batterio è ceppo-specifico e non può essere estrapolato ad altri ceppi anche se appartenenti alla stessa specie. Inoltre l’attività probiotica deve essere dimostrata attraverso studi clinici, ben definiti, randomizzati e a doppio cieco. La Tabella 2 elenca le caratteristiche di un ceppo probiotico ideale. Un ceppo probiotico ideale deve possibilmente essere di origine animale, in quanto sembrerebbe che la sua valenza funzionale si realizzi meglio nello stesso habitat da cui è stato selezionato. L’adesività alle cellule epiteliali non è essenziale ma permette al ceppo probiotico una più lunga colonizzazione ed una più efficace stimolazione del tessuto linfoide associato all’intestino. Non deve avere effetti collaterali; fra gli effetti collaterali che un probiotico può causare è stata registrata una eccessiva degradazione del muco. Inoltre alcuni ceppi presentano fattori patogenetici in grado di favorire l’insorgenza di alcune patologie (L. rhamnosus → endocardite). Altre caratteristiche di un ceppo probiotico ideale sono la stimolazione della risposta del sistema immunitario intestinale (GALT: Gut Associated Lynphoid Tissue) e il miglioramento e stabilizzazione della funzione di barriera intestinale (es. costituzione di un biofilm protettivo, diminuzione della permeabilità intestinale, etc.). L’attività dei probiotici a livello intestinale dell’organismo ospite coincide con quella di una equilibrata componente microbica intestinale. Quindi entrano in gioco le interazioni tra microrganismo e microrganismo e tra microrganismi ed ospite. Il probiotico permette, infatti, di mantenere o ripristinare l’ecosistema microbico intestinale, controllare i microrganismi patogeni e stimolare il sistema immunitario, aumentando così l’effetto barriera contro i patogeni. Il controllo dei microrganismi patogeni può avvenire mediante meccanismi antagonisti. Uno dei meccanismi protettivi è la competizione con i microrganismi patogeni per l’adesione alla mucosa e l’inibizione della loro invasività. E’ stato dimostrato, per esempio, che L. acidophilus LA1 è capace di aderire “in vitro” a linee cellulari intestinali umane inibendo l’adesione di E. coli enteropatogeni. I probiotici possono controllare i patogeni endogeni e non attraverso la produzione di sostanze inibenti quali metaboliti a basso peso molecolare (a. lattico, a. acetico, H2O2), batteriocine (come evidenziato per B. infantis nei confronti di Bacteroides), e sostanze antimicrobiche (L. acidophilus LA1). Anche se i complessi meccanismi molecolari non sono ancora ben chiariti, numerosi studi hanno dimostrato che diversi probiotici sono in grado di stimolare o di modulare la risposta immunitaria grazie alla biosintesi di citochine proinfiammatorie (IL-1, IL-6, 8 e IFN) e alla stimolazione della biosintesi di citochine anti-infiammatorie (IL-10) da parte di cellule mononucleate del sangue periferico e di cellule dendritiche. L’efficacia clinica di ceppi probiotici utilizzati da lungo tempo è supportata da numerosi dati scientifici, soprattutto nelle patologie gastrointestinali. Il successo della terapia con probiotici si manifesta pienamente nel ripristino dell’equilibrio tra le specie del microbiota intestinale, se alterato, ed in tutte quelle condizioni cliniche in cui è alterata la permeabilità intestinale soprattutto infezioni gastroenteriche e malattie infiammatorie croniche intestinali. I probiotici presentano un razionale terapeutico o di profilassi in alcune patologie (Tabella 3) quali diarrea acuta da Rotavirus, diarrea del viaggiatore, gastroenterite, dismicrobismo da antibiotici. Altre attività, già dimostrate, aspettano ulteriori conferme da altri studi clinici. L’effetto immunomodulante dei probiotici è stato ampiamente dimostrato, oltre che nella diarrea da Rotavirus, nelle malattie infiammatorie croniche intestinali e nella dermatite atopica. Inoltre i probiotici potrebbero trovare un razionale impiego terapeutico o di profilassi come immunoadiuvanti nella vaccinazione orale, per le loro proprietà antitumorali, per favorire il metabolismo del colesterolo, nella sindrome del colon irritabile, nella gastrite cronica da H. pilori; per prevenire la carie, oppure come ceppi geneticamente modificati. Per quanto riguarda la sicurezza dei probiotici è confermato il basso rischio patogenetico delle specie utilizzate, che appartengono prevalentemente al microbiota intestinale. Purtroppo però alcune specie utilizzate come probiotici compaiono in letteratura con ceppi a rischio in quanto isolati da setticemie ed endocarditi. Nel genere Lactobacilus una specie che presenta un rischio elevato è L. rhamnosus GC, a cui sono stati attribuiti due casi di endocarditi in soggetti anziani. Nel genere Bifidobacterium una specie a rischio più elevato è B. dentium. Fattori di rischio presenta inoltre Enterococcus, dotato di importanti fattori di virulenza ed in grado di sviluppare resistenza alla vancomicina. Qualche rischio può presentare l’uso di prodotti probiotici in pazienti immunocompromessi, anziani e donne in gravidanza.