Sclerosi multipla

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Uno studio di fase II ha confrontato l’efficacia e la sicurezza a 6 mesi di due dosi di FTY720 (1,25 mg e 5 mg) verso placebo. La dose di 1,5 mg è stata efficace come quella da 5 mg, con minori effetti collaterali. Inoltre, i segni dell’infiammazione alla risonanza magnetica sono state significativamente meno presenti e le recidive sono state inferiori rispetto al gruppo placebo.

Il farmaco è stato studiato in due importanti trials sovranazionali (mega-trials), che sono: il TRANSFORMS[35][50] e il FREEDOMS. I risultati positivi dei due studi hanno fornito una conoscenza completa dell’efficacia e tollerabilità di fingolimod.

• Lo studio internazionale TRANSFORMS prevedeva una somministrazione settimanale di Interferone beta-1a per via intramuscolare (Avonex) confrontata con dosi di FTY720 a 12 mesi. Sono stati arruolati 1.292 pazienti con sclerosi multipla recidivante. La riduzione della percentuale di recidive è stata del 52% (nel gruppo 0,5 mg) e del 32% (nel gruppo 1,25 mg) rispetto al gruppo trattato con interferone. Inoltre, il Fingolimod è stato generalmente ben tollerato, sebbene le infezioni delle alte vie respiratorie e la stanchezza si sono verificate più frequentemente che nel gruppo interferone, mentre la malattia simil-influenzale sono stati più numerosi quest’ultimo.

• Lo studio FREEDOMS ha incluso 1.272 pazienti ed è durato per oltre 24 mesi, ha confrontato l’efficacia di FTY720 a due diversi dosaggi (1,25 e 0,5 mg) contro placebo. Il tasso di recidive rispetto al gruppo placebo è diminuito del 54% (nel gruppo 0,5 mg) e il 60% (nel gruppo 1,25 mg), mentre la progressione della disabilità nell’arco di 24 mesi è stato rallentato del 30% (nel gruppo 0,5 mg) e del 32% (nel gruppo 1,25 mg).[54]

Negli studi clinici, il trattamento con fingolimod ha determinato una riduzione statisticamente significativa delle lesioni attive rilevate alla risonanza magnetica (RMN), è questo un dato oggettivo.

Il profilo di sicurezza e tollerabilità del farmaco è stato studiato in oltre 2.600 pazienti, alcuni dei quali sono arrivati al settimo anno di trattamento, per un totale di oltre 4.500 pazienti/anno di esposizione al farmaco.

Dati preliminari prodotti da uno studio pubblicato nell’aprile 2010 suggerirebbero come il fingolimod può aver un ruolo nel rafforzare il processo di rimielinizzazione nel SNC. Infatti, il trattamento con fingolimod somministrato sperimentalmente successivamente alla demielinizzazione indotta su cellule (gliali) del SNC con perdita di mielina e morte degli oligodendrociti, ha migliorato il fenomeno della rimielinizzazione. In particolare l’attività del farmaco si è estesa alle cellule OPC e agli oligodendrociti maturi, inoltre ha svolto attività anche a livello di altre cellule gliali. Il legame del fingolimod al suo recettore specifico, S1P, spiegherebbe i suoi effetti rimielinizzanti essendo questi mediati principalmente attraverso dei sottotipi del recettore S1P1 e S1P5.

Trapianto renale

 

Per approfondire, vedi Trapianto renale.

 

Il fingolimod è attivamente studiato in modelli umani in vitro e animali di trapianto renale.

In uno studio clinico di fase III di trapianto renale il fingolimod non è risultato essere superiore rispetto al gruppo di controllo con micofenolato mofetile.

Il fingolimod è stato testato in combinazione con la ciclosporina per evitare la reazione da rigetto conseguente al trapianto renale. Nella fase di sperimentazione clinica di fase III ha mostrato, tuttavia, degli effetti collaterali oculari (edema maculare),[59] in particolare nei pazienti diabetici con predisposizione alla retinopatia diabetica.

Indicazioni

Approvate

Secondo il foglietto illustrativo approvato dalla Food and Drug Administration statunitense:

« Il fingolimod è un modulatore dei recettori della sfingosina 1-fosfato ed è indicato per il trattamento di pazienti con forme recidivanti di sclerosi multipla per ridurre la frequenza delle esacerbazioni cliniche e di ritardare l’accumulo di disabilità fisica. »

 

Nel settembre 2011 l’FDA ha approvato il farmaco per il trattamento delle forme di Sclerosi Multipla recidivanti, come trattamento di prima linea, alla dose di 0.5 mg al giorno.

Secondo il foglietto illustrativo dell’Agenzia europea per i medicinali:

« Gilenya è indicato in monoterapia, come farmaco modificante la malattia, nella sclerosi multipla: recidivante-remittente ad elevata attività nei seguenti gruppi di pazienti adulti:

• Pazienti con una elevata attività di malattia nonostante la terapia con interferone-beta.

Questi pazienti possono essere definiti come coloro che non hanno risposto ad un ciclo terapeutico completo ed adeguato (normalmente almeno un anno di trattamento) con interferone beta. I pazienti devono avere avuto almeno 1 recidiva nell’anno precedente mentre erano in terapia, e presentare almeno 9 lesioni iperintense in T2 alla RM cerebrale o almeno 1 lesione captante gadolinio. Un paziente non responder può anche essere definito come un paziente che presenta, rispetto all’anno precedente, un tasso di recidive invariato o aumentato o che presenta recidive gravi.

oppure:

• Pazienti con sclerosi multipla recidivante-remittente grave ad evoluzione rapida, definita da due

o più recidive disabilitanti in un anno, e con 1 o più lesioni captanti gadolinio alla RM cerebrale

o con un aumento significativo del carico lesionale in T2 rispetto ad una precedente RM recentemente effettuata. »

Off-label

Uno studio del 2013, in modo preliminare, mostra un potenziale utilizzo del farmaco nel tumore del colon associato a colite.

Effetti collaterali

Gli effetti collaterali più frequenti del farmaco sono:

• cefalea,

• incremento degli enzimi epatici,

• influenza,

• diarrea,

• mal di schiena e

• tosse.

Altri effetti del fingolimod sono:

• riduzione della frequenza cardiaca e blocco atrio-ventricolare, transitori e generalmente asintomatici, all’inizio del trattamento,

• lieve aumento della pressione arteriosa,

• edema maculare e

• lieve broncocostrizione.

Il tasso complessivo di infezioni, comprese quelle gravi, è stato simile nei vari gruppi di trattamento. Si è, però, osservato un lieve aumento di infezioni delle vie respiratorie inferiori (principalmente bronchiti).

Il numero di neoplasie riportato è comparabile tra i gruppi di pazienti trattati con fingolimod e i gruppi di controllo. Nei tumori epiteliali ha mostrato un basso potenziale oncogenico. Uno studio indica che il fingolimod può avere anche un ruolo potenziale come farmaco anticancro.

Il fingolimod è stato associato ad infezioni potenzialmente fatali ed anche bradicardia, cancro della pelle e, recentemente, un caso di encefalite focale emorragica. Due soggetti sono deceduti, uno a causa di un’infezione cerebrale da herpesvirus ed un secondo paziente a causa di uno zoster; anche se non è chiaro se il farmaco sia stato responsabile di questi eventi.

Tossicologia

Controindicazioni

Nessuna controindicazione nota.

Dosi terapeutiche

La dose raccomandata di fingolimod è di 0,5 mg, da assumersi per via orale una volta al giorno. Dopo la somministrazione della prima dose, i pazienti devono essere osservati per 6 ore allo scopo di controllare segni e sintomi di bradicardia. Il fingolimod può essere assunto con o senza cibo.

Sovradosaggio

L’assunzione di dosi superiori a 0.5 mg è associata a una maggiore incidenza di reazioni avverse, senza che si registrino benefici aggiuntivi.

Gravidanza e allattamento

Il fingolimos può essere usato in gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il rischio potenziale per il feto.

Nell’allattamento l’assunzione del farmaco va evitata.

Avvertenze

L’EMEA detta le norme per l’uso del farmaco in questo documento, dal titolo:”Condizioni o restrizioni per quanto riguarda l’uso sicuro ed efficace del medicinale che devono essere implementate in ciascun stato membro.”

Tra queste: l’uso del farmaco richiede alla prima somministrazione un controllo del soggetto per 6 ore in Day Hospital, in modo da verificare cambiamenti della frequenza cardiaca sempre possibili con il farmaco; inoltre il soggetto va preliminarmente studiato con: l’esecuzione di un ECG secondo Holter per 24 ore, esami ematochimici, visita dermatologica e oculistica, ed altro.

È stato segnalato il primo caso di morte conseguente alla assunzione di figolimod da parte del NeLM news service organizzazione del National Health Service inglese, anche se la relazione di causa ed effetto non è stata ben stabilita. Successivamente è stato riportato un altro caso.

Procedura di revisione

In data 20 gennaio 2012 l’EMA, con il suo Comitato Scientifico per i Prodotti Medicinali per Uso Umano (CHMP) ha iniziato una revisione, che si concluderà a marzo del 2012, del rischio e dei vantaggi del farmaco sottolineando la necessità di un attento monitoraggio cardiovascolare dopo la prima dose somministrata. Il procedimento è scaturito per la morte di un paziente statunitense che aveva ricevuto il farmaco meno di 24 ore prima del decesso.

Secondo la “The National MS Society” i casi di decesso, al gennaio 2012, sono in tutto il mondo sei; non è però stata per nessuno stabilita la relazione di causa/effetto, in totale nel mondo al gennaio 2012 sono 33 000 le persone che assumono il farmaco.

Leucoencefalopatia multifocale progressiva

Il 16 aprile 2012 in un comunicato stampa la Novartis informa che un paziente in terapia con Fingolimod ha sviluppato una infezione cerebrale pericolosa per la vita del paziente: leucoencefalopatia multifocale progressiva. L’Agenzia Europea del Farmaco (EMA) ha richiesto a Novartis di produrre un resoconto dettagliato su questo trattamento orale, in tempi brevi, per decidere eventualmente di sospendere momentaneamente la commercializzazione del farmaco.

Pediatria

In pediatria non è stata stabilita la sicurezza e l’efficacia di impiego del farmaco.

Insufficienza epatica

In caso di grave insufficienza epatica aumentano gli effetti collaterali, pertanto prima di iniziare la terapia con fingolimod va valuta la funzionalità epatica.

Disturbi del ritmo

Il farmaco determina diminuzione della frequenza cardiaca e della conduzione atrioventricolare dopo la prima dose; pertanto va effettuato prima di iniziare la terapia un ECG basale, specie nei pazienti a rischio di bradiaritmia.

Edema maculare

Una valutazione oftalmologica deve essere effettuata prima di iniziare il fingolimod e in 3-4 mesi dopo l’inizio del trattamento e durante la terapia con il farmaco. I pazienti con diabete mellito o una storia di uveite sono a maggior rischio di complicanze aftalmologiche per questo devono essere sottoposti a regolari valutazioni olftalmologiche.

Insufficienza respiratoria

Il farmaco diminuisce la risposta ai test di funzionalità polmonare, la spirometria e la valutazione della capacità di diffusione polmonare per il monossido di carbonio (DLCO), vanno eseguiti quando le condizioni cliniche lo richiedono.

Interazioni

Il fingolimod e il fingolimod-fosfato sono in grado di indurre il proprio e/o il metabolismo di farmaci che sono metabolizzati dai citocromi: CYP3A4, CYP1A2, CYP4F2 e MDR1 (P-glicoproteina) mRNA e CYP3A, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 e con l’attività del CYP4F2 negli epatociti umani.

• Antiaritmici

Con i farmaci antiaritmici di Classe IA e di Classe III, il fingoilimod può determinare disturbi del ritmo cardiaco.

• Vaccini

Va evitata la somministrazione di vaccini vivi attenuati durante e 2 mesi dopo l’interruzione del trattamento fingolimod, a causa del rischio di infezione.

• Ketoconazolo

Esistono interazioni che fanno aumentare del 70% le concentrazioni plasmatiche del ketoconazolo questo impone un monitoraggio durante la somministrazione del fingolimod con questo antifungino.

• Ciclosporina

La farmacocinetica di fingolimod dopo dose singola non è alterata durante la somministrazione concomitante con ciclosporina. Inoltre, non ha effetti clinicamente rilevanti con i seguenti farmaci: baclofen, gabapentin, ossibutinina, amantadina, modafinil, amitriptilina, pregabalin e corticosteroidi.