La curiosa storia della Nimesulide

NIMESULIDE

La Nimesulide, una sulfonanilide, non rappresenta un farmaco essenziale, e non è disponibile in molti Paesi tra cui gli Stati Uniti, il Giappone, la Gran Bretagna, il Canada, la Germania, L’Estonia, Finlandia, Irlanda. Questi paesi non hanno mai consentito la vendita o hanno ritirato dal mercato i farmaci contenenti Nimesulide dopo recenti notizie di cronaca in cui si riportavano diversi casi di sospetta epatotossicità legati al consumo di questo principio attivo.
La Nimesulide è stata sintetizzata dalla 3M negli Stati Uniti e venduta ad una società farmaceutica svizzera, Helsinn Healthcare SA, che a sua volta la diede in licenza, per l’Italia, alla Boehringer Mannheimuì con il nome di Aulin nel 1985 . Nel 1998 Boehringer Mannheim fu acquistata dalla società farmaceutica svizzera Roche (www.Xagena salute.it), una delle più grandi industrie farmaceutiche nel mondo. Strano che proprio gli USA, che per primi la sintetizzarono, mai la commercializzarono in patria. In realtà la storia della nimesulide non inizia come aniinfiammatorio ma sembra che esso sia una sorta di fallimento riciclato: il progetto originario mirava a produrre un chemioterapico molto infiltrante capace di uccidere selettivamente le cellule in rapida proliferazione, discriminando tra cellule “buone” e “cattive” sulla base del fatto che quelle “cattive”solitamente hanno un metabolismo molto più accelerato, che tende a diventare molto presto carente di ossigeno e glucosio.


Il problema che venne fuori fu che la molecola era sì molto infiltrante e discriminava bene tra cellule “buone” e “cattive”, ma alla dose in cui aveva efficacia antitumorale, uccideva anche le cellule normali e soprattutto bloccava anche l’azione infiammatoria dei globuli bianchi. Quindi in pratica non era un”arma abbastanza intelligente o efficace per funzionare bene come antitumorale, ma comunque riusciva ad arrivare dovunque e bloccare le infiammazioni. Per un po” tentarono di variare la struttura chimica per migliorarla, poi chi se ne occupava lasciò perdere e la nimesulide venne recuperata qualche anno dopo come antinfiammatorio di tipo particolare. La storia della Nimesulide è fortemente legata a quella del Benoxaprofene.
Nel 1982 il Benoxaprofene ( Opren ) venne ritirato a causa della grave tossicità epatica.
Il ritiro dal commercio avvenne dopo la morte di 61 pazienti, prevalentemente anziani, che stavano assumendo il Benoxaprofene.
Il Committee on Safety of Medicines ( CSM ) inglese ricevette 3.500 segnalazioni di reazioni avverse, associate all’uso del Benoxaprofene.
La prima segnalazione di mortalità dovuta all’antinfiammatorio si ebbe ad aprile-maggio del 1982; otto donne anziane che avevano assunto il farmaco svilupparono ittero colestatico; sei di queste donne morirono.
Il caso Benoxaprofene portò ad un irrigidimento delle Autorità Sanitarie, con conseguente difficoltà per i farmaci antinfiammatori ad ottenere l’autorizzazione alla commercializzazione..
Ciba Geigy, ad esempio, decise di ritardare di alcuni anni la registrazione dell’antinfiammatorio Voltaren ( Diclofenac ) negli Stati Uniti.
Con molta probabilità anche 3M decise di non investire tempo e risorse per lo sviluppo clinico della Nimesulide, viste l’iter registrativi negli Stati Uniti. 3M cedette i diritti di commercializzazione della Nimesulide ad una piccola società farmaceutica svizzera con sede a Lugano, la Helsinn Healthcare SA.
In modo sorprendente, Helsinn Healthcare SA riuscì ad ottenere celermente l’autorizzazione del Ministero della Sanità italiano alla commercializzazione della Nimesulide, con il marchio Aulin (www.Xagena.it).

Recenti notizie di cronaca
Un recente lavoro comparso sul New England Journal of Medicine definisce l’ epatotossicità in base ai seguenti criteri:
– livelli di alanina-aminotrasferasi (ALT) superiori di 3 volte il limite superiore della norma – livelli di fosfatasi alcalina (ALP) superiori di 2 volte il limite superiore della norma – oppure livelli di bilirubina totale (TBL) superiori di 2 volte il limite superiore della norma con aumento dei livelli di ALT o ALP
I Farmaci che inducono epatotossicità in base al tipo di danno sono:
Epatocellulare (E” presente un aumento iniziale predominante di ALT, 3 volte oltre il limite superiore della norma) Acarbose, Acido valproico, Allopurinolo, Amiodarone, Antiretrovirali, Baclofen, Bupropione, Erbe medicinali (es. camedrio, kava kava), FANS, Fluoxetina, Isoniazide, Ketoconazolo, Lisinopril, Losartan, Metotrexato, Omeprazolo, Paracetamolo, Paroxetina, Pirazinamide, Rifampicina, Risperidone. Sertralina, Statine, Tetracicline, Trazodone
Colestatico (E” presente un aumento iniziale predominante di ALP, 2 volte il limite superiore della norma) Amoxicillina + acido clavulanico, Antidepressivi triciclici, Clopidogrel, Clorpromazina, Contraccettivi orali, Eritromicina, Estrogeni, Fenotiazine, Irbesartan, Mirtazapina, Steroidi anabolizzanti, Terbinafina
Misto (E” presente un aumento sia di ALT che di ALP, 2 volte il limite superiore della norma) Amitriptilina, Azatioprina, Captopril, Carbamazepina, Ciproeptadina, Clindamicina, Enalapril, Fenitoina, Fenobarbital, Flutamide, Nitrofuranotina, Sulfonamidi, Trazodone, Trimetoprim + sulfametossazolo, Verapamil (N Engl J Med 2006; 354: 731-739)
Recentemente, in Italia, sono state adottate nuove disposizioni riguardo alla vendita di farmaci contenenti Nimesulide. Questo dopo che in diverse nazioni europee si sono verificati casi di sospetta epatotossicità in pazienti consumatori di questo principio. Tra i più recenti ricordo il caso della Finlandia:
“Le autorità sanitarie finlandesi hanno sospeso in data 18 Marzo 2002 la commercializzazione di nimesulide a causa della segnalazione di 66 casi di danni epatici gravi tali da portare a due trapianti di fegato e a un decesso. L’analisi dei dati ha evidenziato come la sospetta insorgenza di reazione epatica di nimesulide si sia verificata dopo una media di 50 giorni dall’inizio del trattamento” (www.Xagena.it).

Le analisi condotte sulle segnalazioni di reazioni avverse evidenziarono che l’insorgenza di una reazione epatica si era verificata dopo una media di 50,8 giorni dall’inizio del trattamento (il 27% dei casi era insorto entro 7 giorni, il 35% tra 8 e 29 giorni, il 38% dopo 30 giorni).Da questo stralcio di articolo si ricava un”informazione molto importante; si ritiene che i casi di epatotossicità si siano verificati in soggetti che hanno utilizzato il farmaco per un periodo superiore ai 50 giorni, strano perché nel foglietto illustrativo dell’Aulin si legge :
“Le reazioni avverse riportate per i differenti apparati della Nimesulide ( Aulin ) sono rare o molto rare, la maggior parte è reversibile e si manifesta di solito entro le prime settimane dopo l’inizio della terapia.
Le reazioni avverse sono di seguito riportate e sono presentate per i vari organi ed apparati, per ordine decrescente di frequenza … Sistema epatobiliare: aumento degli enzimi epatici (aminotransferasi, fosfatasi alcalina e gamma-GT ) per lo più transitorio e reversibile. Sono state anche riportate reazioni epatiche gravi, inclusi casi di colestasi ed epatiti fulminanti, alcune delle quali fatali” (scheda tecnica aulin)
Effetti al sistema epatobiliare sono posti al terzo posto, dopo effetti indesiderati a cute e annessi ed effetti indesiderati all’apparato gastrointestinale. Sempre dalla scheda tecnica dell’aulin:
” I pazienti che durante il trattamento con Nimesulide presentino alterazioni dei test della funzionalità epatica e/o manifestino sintomi compatibili con un danno epatico ( anoressia, nausea, vomito, ittero ) devono essere sottoposti a monitoraggio ed il trattamento deve essere interrotto. Questi pazienti non dovranno più essere trattati con Nimesulide.”
Quindi si potrebbe pensare che i casi riportati si siano verificati per un utilizzo eccessivo del farmaco, in soggetti che, probabilmente, presentavano già alterazioni della funzionalità epatica non compatibili con il dosaggio prescritto, infatti in seguito a questi casi l’AGENZIA DEL FARMACO Finlandese ha chiesto una valutazione del profilo di sicurezza della Nimesulide al Comitato per i medicinali ad uso umano ( CHMP ), dell’Agenzia Europea dei Medicinali ( EMEA ). Il CHMP concluse che il profilo beneficio/rischio della Nimesulide rimaneva positivo purché venissero modificate le raccomandazioni d”uso. Questa conclusione fu sostenuta dalla Commissione Europea che pubblicò la decisione legalmente vincolante ad aprile 2004 e le informazioni del prodotto furono modificate per controindicare il suo uso in pazienti con insufficienza epatica e per includere avvertenze sul rischio di epatiti, epatiti fulminanti ( inclusi casi fatali ), ittero e colestasi e per limitare la dose orale giornaliera a un massimo di 200 mg/die. Infatti successivamente sulla scheda tecnica del farmaco si legge:
“si precisa che è stata in più occasioni evidenziata la necessità di non superare i quindici giorni di trattamento con nimesulide in relazione al rischio di epatotossicità.”(scheda tecnica Aulin).
Infatti come riportato da un”intervista a Giovanni Mathieu, presidente della Federazione delle associazioni dei dirigenti ospedalieri internisti ” la nimesulide viene considerata una molecola di facile uso quasi fosse un farmaco da banco, ma è tutt”altro che un medicinale innocuo”.(Corriere della Sera.)
Il caso più recente interessa l’Irlanda. Il 18 maggio 2007 appariva sul quotidiano “La Repubblica”:
” L’Ente regolatorio irlandese per i farmaci ha sospeso con effetto immediato la commercializzazione della nimesulide in formulazione orale per tossicità epatica.
Reazioni avverse rare ma gravi sono state descritte in relazione all’assunzione di nimesulide e lo stesso Irish Medicines Board (IMB) ha avvertito in precedenza i medici di tale rischio. All’ IMB sono giunte segnalazioni dal National Liver Transplant Unit al St. Vincent”s University Hospital di 6 pazienti che hanno richiesto un trapianto di fegato dopo aver assunto nimesulide. Da quando nel 1995 la nimesulide è stata registrata in Irlanda, ci sono state 53 segnalazioni di reazioni avverse epatiche tra cui 9 casi di insufficienza epatica acuta, 6 dei quali segnalati dal National Liver Transplant Unit. Tre casi sono esitati nella morte del paziente e IMB sarebbe al corrente di un quarto caso.”
La stessa Agenzia ha anche richiesto una rivalutazione del profilo di sicurezza della Nimesulide al Comitato per i medicinali ad uso umano ( CHMP ), dell’Agenzia Europea dei Medicinali ( EMEA ). L’esito della rivalutazione è stato identico al precedente.
… e in Italia?
D
opo la decisione dell’Irlanda di sospendere il farmaco per segnalazioni di grave epatossicità il 20 maggio 2007 è stata proprio l’Italia che con il suo voto ha, per così dire, “salvato” la nimesulide in sede EMEA. Dalle valutazioni dei dati di farmacovigilanza italiani sono emerse centodue segnalazioni riguardanti reazioni avverse epatobiliari in concomitanza con l’assunzione di nimesulide: di queste 9 casi sono stati fatali, 70 gravi, 10 non gravi ed in 13 la gravità non è stata riportata. In merito alla tipologia di epatopatia conseguente all’uso di nimesulide, le principali reazioni gravi segnalate (e codificate con MedDRA versione 10.0) sono state epatite acuta (31), epatite (15), epatite colestatica (12), epatite fulminante (6)(AIFA.2007). L’uso della nimesulide nella maggioranza dei casi è stato di breve durata (da 1 a 8 giorni), le esposizioni superiori al mese sono state molto limitate. In 20 casi gravi oltre alla nimesulide era riportata la presenza di altri farmaci sospettati di aver causato la reazione, mentre in 29 segnalazioni era riportato l’uso concomitante di altri medicinali. In entrambi i casi spesso la nimesulide era associata ad altri medicinali potenzialmente in grado di dare epatossicità quali ad esempio paracetamolo, antibiotici macrolidi o altri FANS. È stata effettuata una valutazione del nesso di causalità per ogni caso grave o fatale utilizzando l’algoritmo di Naranjo2 in base al quale solo 1 dei 9 decessi segnalati risulta probabile. Si tratta di un uomo di 69 anni che prese 100 mg/die di nimesulide in modo saltuario per 7 mesi per dolore. Iniziò l’assunzione di nimesulide il 1 agosto 2002 e manifestò un”epatite acuta il 14 marzo 2003. L’attribuzione di un nesso causale “probabile” è invece più frequente per le segnalazioni gravi (23 probabili, 19 possibili).
Dall’analisi dei risultati di farmacovigilanza valutati dagli esperti dell’AIFA è emerso che la nimesulide non ha un profilo di sicurezza complessiva superiore a quello di altri FANS e che presenta un profilo di tollerabilità epatica peggiore. Comunque alcuni trattamenti farmacologici concomitanti, l’abuso di alcool o l’assunzione di altre sostanze epatotossiche possono incrementare il rischio di reazioni avverse a livello epatico (WWW.PILLOLE.ORG). Da questi dati si deduce che:
1) confermano la maggiore epatotossicità rispetto agli altri antinfiammatori;
2) confermano che le reazioni epatiche sono comunque molto rare;
3) suggeriscono l’ipotesi di una reazione di idiosincrasia a causa della breve durata del trattamento;
4) sembrano indicare, per la presenza di altri farmaci sospetti e/o concomitanti potenzialmente in grado di dare reazioni epatiche, una “percezione” di innocuità della nimesulide;
5) confermano infine la necessità di identificare ulteriori soluzioni regolatorie diverse e più efficaci di quelle adottate nel corso del precedente referral, dato che la nimesulide continua ad essere prescritta a pazienti con controindicazioni (pregresse epatiti, storia di abuso di alcool, uso concomitante di farmaci epatotossici).

Misure adottate

In seguito ai provvedimenti adottati dalle autorità sanitarie irlandesi e finlandesi il CHMP ha valutato i risultati di una simulazione che valutava il possibile impatto che la sospensione della nimesulide avrebbe avuto sul tasso degli effetti indesiderati in Italia. Questa simulazione ha tenuto in considerazione l’effetto del cambio di terapia con farmaci antidolorifici alternativi sui pazienti.

Quali sono state le conclusioni del comitato scientifico dell’EMEA (CHMP)?
Sulla base delle informazioni disponibili, il CHMP ha concluso che:
• esiste un rischio di epatotossicità nei pazienti che assumono nimesulide ma il profilo complessivo di sicurezza del farmaco non cambia rispetto alla rivalutazione del 2004;
• la sospensione della nimesulide potrebbe portare a una diminuzione del numero di ospedalizzazioni legate a problemi epatici ma potrebbe anche determinare un aumento del numero di ospedalizzazioni dovute a effetti gastrointestinali associati all’uso di altri FANS;
• poiché la maggior parte degli effetti indesiderati epatici insorgono dopo due settimane di trattamento, la terapia con nimesulide deve essere limitata ad un massimo di 15 giorni;
• i benefici delle formulazioni sistemiche di nimesulide superano i rischi, ma il loro uso deve essere limitato a causa dell’epatotossicità;
• il medico deve prescrivere la nimesulide in seguito ad un”attenta valutazione dei rischi complessivi del singolo paziente.
Il CHMP conclude che i dati disponibili non sostengono la sospensione dal mercato europeo della nimesulide. Comunque raccomanda il ritiro dal mercato di tutte le confezioni contenenti più di 30 dosi (compresse o bustine) in relazione alla limitazione sulla durata di trattamento di 15 giorni. Il Comitato sottolinea la necessità di modificare le AIC, variando le informazioni rivolte ai medici e ai pazienti per limitare il rischio di danno epatico.
Il CHMP riconosce che non è noto il meccanismo che determina gli effetti epatici della nimesulide e che ciò rende difficile prevedere se il singolo paziente che assume il farmaco può essere a rischio di sviluppare reazioni epatiche. Il Comitato ha specificato che la nimesulide non deve essere utilizzata contemporaneamente ad altri farmaci che possono ugualmente causare danno epatico o in pazienti con danni epatici preesistenti. Inoltre, raccomanda di adottare ulteriori misure di sorveglianza, di condurre studi per valutare il rischio di danno epatico nei pazienti che assumono nimesulide e di diffondere una nota informativa agli operatori sanitari per sottolineare le corrette modalità di utilizzo della nimesulide (fonte EMEA).
Le modifiche complessive apportate alle informazioni per i medici ed i pazienti sono di seguito indicate.
• I pazienti che assumono nimesulide in formulazioni sistemiche non devono superare i 15 giorni di terapia.
• I medici devono limitare le loro prescrizione di medicinali contenenti nimesulide ad un massimo di 15 giorni di terapia e solo in seguito ad un”attenta valutazione dei rischi complessivi del singolo paziente.
• Medici e pazienti devono essere consapevoli della possibilità insorgenza di problemi epatici.
• Per qualsiasi dubbio i pazienti devono rivolgersi al medico o al farmacista. (fonte AIFA.2007)

 

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