Fingolimod e SM

Il Fingolimod (INN con il nome in codice FTY720) è un farmaco ad azione immunosoppressiva, che venne dato in licenza dalla Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation e successivamente sviluppato nei laboratori della Novartis International AG, che ha aperto un nuovo e promettente approccio terapeutico nella sclerosi multipla (SM).

Esso deriva dal miriocin o myrocin(ISP-1) che è un metabolita dai funghi Isaria sinclairii e Myrothecium verrucaria. Si tratta di una struttura analoga alla sfingosina che viene fosforilata dalle sfingosina kinasi della cellula (soprattutto la sfingosina chinasi 2).

Il farmaco agirebbe sequestrando i linfociti dei linfonodi, impedendo loro di migrare nel sistema nervoso centrale per determinare le risposte autoimmuni come accade nella sclerosi multipla. Esso è stato originariamente proposto come un farmaco antirigetto, indicato nel decorso del post-trapianto.

Il fingolimod è un profarmaco.Si ritiene che il meccanismo d’azione del metabolita attivo (fosfo-fingolimod), sia dovuto alla sua attività modulatrice su uno dei cinque recettori della sfingosina-1-fosfato: l’S1PR1.

È stata evidenziata per il fingolimod un’azione stimolante sul processo di riparazione delle cellule gliali e delle cellule precursori dopo un insulto; sono inoltre riportati per il farmaco effetti di antagonista sul recettore dei cannabinoidi[11] e di inibitore della PLAc ed anche un effetto inibitore della ceramide sintetasi.

 

Caratteristiche strutturali e fisiche

Il fingolimod cloridrato è una polvere praticamente bianca facilmente solubile in acqua, in alcool e glicole propilenico. Ha un peso molecolare di 343,93.

Diversi studi hanno descritto la sintesi chimica del farmaco e dei suoi analoghi.[14] Già nel 1999 ricercatori giapponesi hanno individuato nella dimensione dei gruppi alchilici e nella configurazione assoluta del carbonio quaternario la capacità di determinare l’attività immunosoppressiva.

Studi di structure-activity relationship (SAR), fatti sugli omologhi e sui derivati parzialmente sintetici del myriocin, hanno mostrato che la configurazione del carbonio posto tra il gruppo 3-idrossi e il 14-chetone, il doppio legame in posizione 6, e il gruppo 4-idrossi, non erano importanti per la sua attività; così si è pensato alla semplificazione della struttura nel tentativo di ridurre la tossicità e migliorare la maneggevolezza del farmaco.

Il fingolimod (2-amino-2-[2 – (4-ottile-fenil) etil] -1,3-propandiolo cloridrato) è un analogo sintetico strutturale di S1P, un liso-fosfolipide naturale.

 

Cenni storici

La prima descrizione, dovuta Jean-Martin Charcot, di un cervello affetto da SM.

Nel 1992 un gruppo di ricerca giapponese ha individuato un principio attivo di origine naturale ad azione immunosoppressiva, il myriocin (ISP-I),dal quale si è ottenuto con modifiche chimiche il FTY720 (Fingolimod), caratterizzato da migliore tollerabilità.

Il Myriocin è stato isolato da un brodo di coltura di un tipo di funghi entomopatogeni (sinclairii Isaria), tradizionalmente usati nella medicina popolare cinese come elisir di lunga vita.I risultati dei primi test in vitro (test di reazione linfocitaria mista) e lo screening in vivo sul ratto con un modello sperimentale sul tempo di sopravvivenza delle cellule cutanee (skin graft) hanno dimostrato la notevole azione immunosoppressiva di questo farmaco.

La molecola di fingolimod fu sintetizzata, per la prima volta, da ricercatori della Yoshitomi Pharmaceuticals nel 1995; nel 1997 la società giapponese cede il brevetto alla Novartis. Il farmaco venne inizialmente utilizzato in test clinici in combinazione con la ciclosporina per sopprimere la reazione di rigetto dopo trapianto renale.

Il 22 settembre 2010 il fingolimod è diventato il primo farmaco orale approvato dalla Food and Drug Administration con il nome Gilenya, capace di ridurre le recidive e la progressione della disabilità nei pazienti con forme recidivanti di sclerosi multipla.

Il farmaco, dopo solo 3 mesi dal suo lancio negli Stati Uniti, ha realizzato vendite per 13 milioni di dollari, con più di duemila pazienti trattati e mille medici prescrittori.Alcuni medici della Cleveland Clinic, uno dei centri al mondo più importanti nel campo della ricerca medica, hanno inserito il fingolimod tra le innovazioni di maggior impatto in campo sanitario per il 2010.

Il 20 gennaio 2011 il Committee for Medicinal Products for Human Use CHMP dell’EMA ha espresso parere positivo all’approvazione di fingolimod,[25] che così diventerà la prima terapia orale per la sclerosi multipla (SM) approvata nei paesi dell’Unione europea. Il parere positivo si applica alla terapia dei pazienti con sclerosi multipla di tipo recidivante-remittente (la più frequente) ad alta attività di malattia nonostante il trattamento con interferone beta o di pazienti con sclerosi multipla recidivante-remittente grave a rapida evoluzione.

Il parere positivo definitivo dell’EMA è previsto dopo tre mesi l’approvazione dell’EMA. Germania, Gran Bretagna, Francia, Olanda e Italia dovrebbero essere i primi paesi europei in cui il farmaco sarà disponibile. In Italia la commercializzazione è prevista entro la fine del 2011.

Il 9 marzo 2011 il Ministero della Salute canadese ha approvato il fingolimod come terapia di seconda linea nei soggetti che non rispondono o sono intolleranti a terapie per la SM; il farmaco sarà reperibile in farmacia in Canada dal 1 aprile 2011.

Il 17 marzo 2011 la Commissione Europea, facendo seguito al parere positivo espresso in data 21 gennaio 2011 dal comitato dell’agenzia europea del farmaco per i prodotti medicinali per uso umano, ha approvato definitivamente il farmaco Gilenya® (fingolimod) al dosaggio giornaliero di 0,5 mg come terapia della sclerosi multipla recidivante-remittente nei soggetti resistenti all’interferon-beta o nei soggetti con forme di malattia ecidivante-remittente grave a rapida evoluzione.

Nel settembre 2011 il Gilenia di Novartis è stato approvato in Giappone per la prevenzione delle ricadute e per ritardare la progressione della disabilità fisica negli adulti con sclerosi multipla (SM).

In Gran Bretagna il NICE (National Institute for Health and Clinical Excellence) nel dicembre 2011 ha negato la rimborsabilità al farmaco ritenendo le prove fin qui prodotte dalla Novartis insufficienti a dimostrare il vantaggio terapeutico rispetto alla terapia solitamente usata sui parametri standard di costo/beneficio (QUALY e ICER). Nell’aprile 2012 il NICE emetterà un parere definitivo l’inserimento del farmaco nel prontuario inglese dopo una pubblica consultazione con tutte le parti interessante quali associazioni di pazienti, azienda produttrice, ecc.

Al gennaio 2012 sono circa 25 000 i pazienti trattati con il farmaco, che pare abbia dimezzato il tasso di ricadute ad un anno.

In Italia [modifica | modifica sorgente

L’Italia ha partecipato all’arruolamento di 250 pazienti nello studio internazionale TRANSFORMS, primo trial di confronto diretto con un trattamento standard per la sclerosi multipla che ha coinvolto 172 centri di 18 Paesi. Lo studio era concepito:

1. trattamento con gruppo di controllo attivo (Interferon beta-1a);

2. Endpoint primario: studio di sicurezza ed efficacia;

3. Modello dello studio: Gruppi in parallelo, mascherati, in doppio cieco.

Il titolo ufficiale dello studio, che ha coinvolto 22 centri in Italia, è: A 12-month Study Comparing the Efficacy and Safety of Two Doses of Fingolimod Versus Interferon β-1a in Patients With Relapsing-remitting Multiple Sclerosis With Optional Extension Phase; questo studio ha generato 2 importanti pubblicazioni scientifiche.

A partire dal 7 dicembre 2011[37] il fingolimod, in confezione da 28 capsule, diventa prescrivibile con nota (nota n. 65) e rimborsato dal SSN italiano, con un prezzo per ogni confezione di 2970,72. €.L’indicazione ufficialmente approvata nella G. U. n. 272 del 22 novembre 2011 è:

« Il dosaggio giornaliero di fingolimod è 0,5 mg come terapia per la SM nelle persone con sclerosi multipla recidivante-remittente ad alta attività di malattia nonostante il trattamento con interferone beta, o in persone con sclerosi multipla recidivante-remittente grave a rapida evoluzione. »

Farmacocinetica

Assorbimento

Il Tmax del fingolimod è di 12-16 ore, mentre la biodisponibilità orale è del 93%. Il cibo non interferisce con l’assorbimento. Lo steady-state plasmatico è raggiunto dopo circa 1-2 mesi di somministrazione orale una volta al giorno, con una concentrazione plasmatica all’equilibrio pari a circa 10 volte quella della dose iniziale.

Distribuzione

Il fingolimod è molto ben distribuito nei globuli rossi; il fingolimod-fosfato è captato per il 17% nei globuli rossi ed entrambi sono legati alle proteine del plasma per il 99.7%; questo legame non è modificato dall’insufficienza epatica o renale. Ha un volume apparente di distribuzione di 1200±260 L e presenta una distribuzione uniforme in tutti i tessuti.

Metabolismo

La biotrasformazione del farmaco nei soggetti umani segue 3 vie metaboliche:

1. fosforilazione stereoselettiva dell’enantiomero attivo di fingolimod-fosfato.

2. biotrasformazione ossidativa attraverso il citocromo P450 con l’isoenzima4F2, e con conseguente degradazione degli acidi grassi a metaboliti inattivi.

3. formazione di metaboliti farmacologicamente inattivi, analoghi dei ceramidi non pòlari di fingolimod. Il farmaco è metabolizzato soprattutto dal CYP4F2, ed in misura minore dagli isoenzimi CYP2D6, 2E1, 3A4, and 4F12. Il metabolismo del fingolimod non sostanzialmente alterato dalla presenza di sostanze inibitrici di singoli isoenzimi citocromiali.

Con la somministrazione di farmaco marcato con 14C, questo si ritrova (dopo 816 ore) come tale nel plasma nel 23.3%, come fingolimod fosfato nel 10,3%, e come metaboliti inattivi nel 8,3%.

Eliminazione

La clearance del fingolimod è di 6.3±2.3 L/h, con una emivita terminale di 6-9 giorni. Dopo singola dose orale l’81% del farmaco viene escreto con le urine sotto forma di metaboliti inattivi, mentre il fingolimod-fosfato viene interamente escreto con le feci.[39]

Farmacodinamica

 

Per approfondire, vedi chemiotassi e sfingosina.

 

Il S1P interagisce con 5 sottotipi conosciuti dei recettori del S1P (S1P 1-5), questi sono presenti in tutto l’organismo, ciò spiega la varietà di processi fisiologici cui sono coinvolti naturalmente i recettori S1Ps.[41] I recettori S1P 1-3 si trovano nel sistema cardiovascolare, nel sistema nervoso centrale e nel sistema immunitario. L’attivazione di questi recettori sulla muscolatura liscia e nelle cellule endoteliali vascolari regola l’omeostasi della permeabilità cellulare delle cellule endoteliari. L’attivazione dei recettori S1P 1 su miociti atriali regola la frequenza cardiaca. Il recettore S1P 4 è generalmente presente nei tessuti emopoietici e nei linfoidi, mentre il S1P 5 si esprime nella sostanza bianca del sistema nervoso centrale (SNC).

Il farmaco fingolimod (FTY720) è un profarmaco che viene fosforilato in vivo dalla sfingosina chinasi a fingolimod-fosfato, che è il composto farmacologicamente attivo. Esso è noto si lega a 4 dei 5 recettori S1P (S1P1,2,3,4)[42] ed agendo come antagonista di questi sottotipi recettoriali, impedisce ai linfociti di spostarsi dagli organi linfoidi al sistema nervoso centrale.

Il legame in particolare con il recettore S1P1 blocca l’internalizzazione del recettore, il farmaco inibisce la migrazione dei linfociti provocata dal S1P; il legame con S1P uno è di particolare importanza per il meccanismo di azione di Fingolimod nella sclerosi multipla. Il S1P 1 è altamente espresso sui linfociti T e B ed è responsabile della regolazione della uscita di linfociti da tessuto linfoide. Il legame di fingolimod-fosfato con il S1P 1 porta alla down-regolazione del recettore e la conseguente sequestro dei linfociti nei tessuti linfatici, prevenendo il loro riciclo e riducendone la conta dei linfociti periferici.[4][42] Si presume che il fingolimod (FTY720), grazie al suo metabolita attivo(S)-FTY720-P, induca sequestro dei linfociti per l’inibizione dell’espressione del recettore S1P/S1P1-dependente dei linfociti dai tessuti dei linfoidi secondari e dal timo. Interessante il fatto che il farmaco non distrugge nessuna popolazione linfocitaria.

La funzione immunitaria che si basa su cellule T naive e cellule della memoria centrale, come nel caso di alcune infezioni virali e nel comune raffreddore, può essere ridotta o ritardata. Nella SM la teoria più accreditata ritiene che una penetrazione autoaggressiva di linfociti nel sistema nervoso centrale contribuisce all’infiammazione e ai danni neurali che si creano nella malattia. Il fingolimod è capace di sequestrare i linfociti nei tessuti linfoidi. Inoltre i recettori S1P 1, soprattutto espressi nel sistema nervoso centrale, hanno dimostrato di modulare la neurogenesi e la funzione neurale. Fingolimod ha dimostrato di attraversare la barriera emato-encefalica in modelli animali accumulandosi nella sostanza bianca del sistema nervoso centrale.[46] Pertanto, il fingolimod può avere la capacità di facilitare il ripristino della funzionalità delle cellule nervose e anche di una riparazione endogena come supplemento del SNC in pazienti con SM.

Il fingolimod agisce sequestrando i linfociti nei linfonodi in modo selettivo e reversibile, riducendone il numero di quelli che riescono a raggiungere il SNC, dove possono scatenare una reazione infiammatoria che è causa della malattia. Quando il trattamento viene interrotto il numero dei linfociti torna al valore iniziale.

Clinica

Il FTY720 mostra essere altamente efficace su modelli di trapianto allogenico sperimentale e su modelli di malattie autoimmuni come l’encefalomielite autoimmune, l’artrite collagene-indotta, e nefrite lupica.[4] Poiché il fingolimod possiede un nuovo meccanismo d’azione mai osservato prima con altri farmaci immunosoppressivi, si ritiene questa sostanza possa permettere un nuovo originale approccio terapeutico per le malattie autoimmuni ed in particolare per la sclerosi multipla.

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